Улипристал ацетат је активни селективни синтетички модулатор рецептора прогестерона када се прогута, што се карактерише делимичним анти-прогестеронским ефектом ткива специфичним за ткиво.
Улипристал ацетат има директан утицај на ендометријум. На почетку дневног уноса лека у дози од 5 мг током менструалног циклуса код већине жена (укључујући пацијенте са миомом), следећа менструација се завршава, а следећа се не дешава док се не прекине лечење. Када је лек заустављен, менструални циклус се обично наставља за 4 недеље. Директан ефекат на ендометријум доводи до промена у ендометрију које су специфичне за ову класу нпеиј $ П№дБ, повезану са модулатором прогестеронског рецептора (модификација ендометријума модуларног рецептора Вогестероне рецептора (РАЕЦ)). По правилу, хистолошке промене представљају неактивни и слабо пролиферујући епител, праћен асиметријом раста строме и епитела, израженим цистичним повећањем жлезда са мешаним естрогенским (митотичким) и прогестогеним (секреторним) ефектима на епител. Такве промене су примећене у око 60% пацијената који су примили улипристал ацетат 3 месеца. Они су реверзибилни и нестају након престанка лијечења, не би требали бити у заблуди с хиперплазијом ендометрија.
Код приближно 5% пацијената у репродуктивној доби са тешким менструалним крварењем, дебљина ендометрија је већа од 16 мм. Код 10-15% пацијената који примају улипристал ацетат, ендометријум се може згуснути (> 16 мм) током третмана. Ово згушњавање нестаје након заустављања лека и поновног менструалног крварења. Ако ендометријално задебљање остаје више од 3 мјесеца након завршетка лијечења и обнове менструације, потребно је провести додатни преглед како би се искључиле друге болести.
Улипристал ацетат има директан утицај на леиомиоме, инхибирајући пролиферацију ћелија и индукујући апоптозу, што доводи до смањења њихове величине.
Код дневне примене улипристал ацетата у дози од 5 мг, код већине пацијената овулација се сузбија, што се доказује одржавањем концентрације прогестерона на око 0.3 нг / мл.
Свакодневна употреба улипристал ацетата у дози од 5 мг дјелимично смањује концентрацију фоликул стимулирајућег хормона (ФСХ), али се концентрација естрадиола у серуму већине пацијената одржава на нивоу просјечне фоликуларне фазе и одговара оној у плацебо групи.
Улипристал ацетат не утиче на концентрацију тироксин-везујућег глобулина (ТСХ), адренокортикотропног хормона (АЦТХ) и пролактина у крвном серуму током 3 месеца лечења.
Клиничка ефикасност и безбедност
Ефикасност фиксних доза улипристал ацетата од 5 мг и 10 мг 1 пут дневно процењивана је у два рандомизована, двоструко слепа 13-седмична испитивања фазе ИИИ која су укључивала пацијенте са тешким, тешким менструалним крварењем повезаним са леиомиомом материце. Студија 1 је двоструко слепа и плацебо контролисана. У њега су били укључени и пацијенти са анемијом (ХБ 100 током првих 8 дана менструације се сматра знаком повећаног менструалног губитка крви.
У Студији 1, уочене су статистички значајне разлике у стопи губитка менструалне крви у корист улипрестал ацетата у поређењу са плацебом (види табелу), која обезбеђује бржу и ефикаснију корекцију анемије у поређењу са монотерапијом препаратима гвожђа. Слично томе, код пацијената који су примали улипристал ацетат, дошло је до израженијег смањења величине фиброида, што је доказано помоћу магнетне резонанције (МРИ).
У студији 2, смањење менструалног губитка крви било је упоредиво за групе пацијената који су примали улипристал ацетат и агонист гонадотропин-ослобађајућег хормона (леупрорелин). Код већине пацијената који су примали улипристал ацетат, крварење је престало током прве недеље лечења.
Величина три највеће миоме процијењена је ултразвуком (САД) на крају лијечења (13. тједан) и 25 тједана праћења (без лијечења) код пацијената који нису подвргнути хистеректомији или миомектомији. Смањење величине фиброида је задржано током периода праћења код пацијената који су примали улипристал ацетат. Међутим, код пацијената који су примали леупрорелин, дошло је до благог опоравка у величини миома.
У студији ИИИ фазе која је обухватила 131 пацијента са фиброидима који су примали 2 циклуса улипристал 10 мг ацетата током 3 месеца, са дозом, на крају првог циклуса терапије, аменореја је постигнута код 79,5% учесника. На основу другог курса терапије добијени су упоредиви резултати (88,5% пацијената). Смањење обима леиомиома (просечни [медијан] индекси динамике у односу на скрининг) забележено је током првог курса терапије (-41,9% [-49,9%]) такође је одржавано током другог курса (-43,7 [-63, 2%]). Узимајући у обзир резултате студија 1 и 2, претпоставља се да ће ефикасност дозе од 5 мг, добијене на основу првог курса терапије, бити одржавана током другог курса терапије, по аналогији са дозом од 10 мг.
Упркос ограниченом броју пацијената који су завршили четири тромесечна терапија (99 пацијената), добијени подаци о безбедности су довољни да поткрепе један додатни тромесечни курс терапије у преоперативном периоду.
Фармакокинетика
Након једне пероралне дозе од 5 мг ацетата се брзо апсорбује, достижући за око 1 сат максималну концентрацију (Цтак) 23.5 ± 14.2 нг / мл, односно 50.0 ± 34.4 нг / мл. Површина испод криве концентрације-време (АУЦо-оо) је 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нгцх / мл, респективно. Улипристал ацетат се брзо трансформише у фармаколошки активни метаболит, 1 сат након узимања Цмак износи 9.0 ± 4.4 нг / мл и 20.6 ± 10.9 нг / мл, АУЦо-оо 26.0 ± 12.0 и 63.6 ± 30.1 нг х / мл, респективно. Узимање улипристал ацетата у дози од 30 мг, уз доручак са високим садржајем масти, доводи до смањења просечног Цмак за око 45%, продужавајући време до максималне концентрације (тмак) (од медијана од 0.75 сати до 3 сата) и 25% повећања АУЦо-оо, у поређењу са постом. Исти резултати су добијени за активни Мохо-Н-деметилирани метаболит. Овај кинетички ефекат хране се не сматра значајним за дневни унос таблета улипристал ацетата.
Улипристал ацетат је високо (> 98%) везан за протеине плазме, укључујући албумин, а-1-киселински гликопротеин, липопротеин високе густине и липопротеин ниске густине. Улипристал ацетат и његов активни моно-Н-деметилирани метаболит улазе у мајчино млеко, просечни АУЦт однос за млеко / плазму је 0,74 ± 0,32 за улипристал ацетат.
Улипристал ацетат се брзо претвара у моно-Н-деметилирани и затим ди-Н-деметилирани метаболит. Ин витро подаци показују да се овај процес одвија у систему цитокрома П450 уз учешће изоензима ЗА4 (ЦИП3А4). На основу чињенице да метаболизам улипристал ацетата посредује цитокром П450, очекује се ефекат инсуфицијенције јетре на уклањање улипристал ацетата, што ће довести до повећања његовог ефекта.
Главни пут елиминације је кроз црева, мање од 10% супстанце се излучује путем бубрега. Коначни полувреме елиминације улипристал ацетата након једне дозе од 5 мг или 10 мг је око 38 сати, а просечни клиренс је око 100 л / х. Ин витро подаци показују да клинички значајне концентрације улипристал ацетата и његовог активног метаболита не инхибирају ЦИП1А2 изоензиме, 2А6, 2Ц9, 2Ц19, 2Д6, 2Е1 и ЗА4 и не индукују ЦИП1А2 изоензим. Стога, употреба улипристал ацетата не би требало да утиче на уклањање лекова који се метаболишу уз учешће ових изоензима.
Ин витро подаци показују да улипристал ацетат и његов активни метаболит нису супстрати П-гликопротеина
Контраиндикације
• Преосетљивост на улипристал ацетат или било коју помоћну супстанцу,
• Трудноћа и дојење,
• Крварење из вагине нејасне етиологије или из разлога који нису повезани са миомом материце,
• Рак материце, грлића материце, јајника или дојке,
Са опрезом: отказивање бубрега и / или јетре, бронхијална астма.
Трудноћа и дојење
Улипристал ацетат је контраиндикован током трудноће.
Подаци о употреби улипристал ацетата код трудница недостају или су ограничени. Иако у студијама на животињама није идентификован тератогени потенцијал, подаци о репродуктивној токсичности су недовољни.
Испитивања на животињама су показала да се улипристал ацетат излучује у мајчино млеко. Улипристал ацетат прелази у мајчино млеко. Ефекти лека на новорођенчад / малу децу нису проучавани. Ризик за дојенчад / малу дјецу не може се искључити. Улипристал ацетат је контраиндикован током дојења.
Дозирање и примена
Подаци о безбедности дуготрајних терапија Нема, стога, трајање третмана не би требало да пређе два курса у трајању од 3 месеца. Ако пропустите дозу, узмите таблету улипристал ацетата што је пре могуће. Ако је примање пропуштено дуже од 12 сати, онда пропуштена доза није прихваћена и нормални начин примене треба да се настави.
Посебне групе пацијената
Код пацијената са благом или умереном бубрежном инсуфицијенцијом није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом ако континуирано праћење није могуће (видети поглавље "Посебна упутства").
Код пацијената са благом инсуфицијенцијом јетре није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре када континуирано праћење није могуће (видети поглавље "Посебна упутства").
Не користи се улипристал ацетат за одговарајуће индикације код деце. Безбедност и ефикасност улипристал ацетата утврђена је само за жене старије од 18 година.
Нуспојаве
Преглед профила безбедности
Безбедност улипристал ацетата процењена је у 602 жене са фиброидима материце који су примили 5 мг или 10 мг улипристал ацетата током студија фазе ИИИ. Аменореја (80,8%), која се сматра жељеним исходом, била је најчешћа појава у клиничким студијама.
Најчешћа нежељена реакција била је појава врућих трептаја. Велика већина нежељених реакција биле су благе или умерене (93,6%), нису довеле до прекида терапије лековима (99,5%) и саме су решаване.
Безбедност два циклуса терапије са паузом (трајање сваког курса није већа од 3 месеца) процењена је код 131 жене са фибромиомом, пацијенти су примали улипристал ацетат у дози од 10 мг у оквиру студије фазе ИИИ. Добијен је безбедносни профил, сличан индикаторима на основу једног курса терапије.
У току две студије фазе ИИИ код пацијената са материчним материцама, који су лечили лек током 3 месеца, наводи се следеће: 4. Наведене су нежељене реакције. Нежељене нуспојаве су приказане према класификацији органских органа према МедДРА класификацији и са учесталошћу појављивања: врло често (> 1/10), често (> 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 16 мм према ултразвуку или МРИ на крају третмана). Овај феномен је реверзибилан након прекида терапије и поновног менструалног циклуса. Поред тога, реверзибилне промене у ендометрију, познате као РАЕЦ, разликују се од ендометријалне хиперплазије. Патолог мора бити обавијештен о пријему улипристал ацетата код пацијента при провођењу хистолошког прегледа за хистеректомију или биопсију ендометрија.
Вруће трепће су уочене код 9,8% пацијената, али је њихова учесталост варирала у различитим студијама. У студији са активном контролом, њихова учесталост је била 24% (10,5% умерена или тешка) за групу улипристал ацетата и 60,4% (39,6% умерена или тешка) за групу леупрорелина. У плацебо-контролисаној студији, учесталост врућих бљеска била је 1,0% за улипристал ацетат и 0% за плацебо. Као део отворене фазе ИИИ студије, учесталост овог феномена у односу на употребу улипристал ацетата износила је 4,3%.
Блага до умерена главобоља примећена је код 6,8% пацијената.
У 1,2% пацијената, током третмана, откривене су функционалне цисте јајника, које су спонтано нестале за неколико недеља.
Пацијенти са тешким менструалним крварењем узрокованим леиомиомом материце имају ризик од повећаног губитка крви, што може захтијевати операцију. Било је неколико таквих извјештаја, и током терапије, и 2-3 мјесеца након завршетка лијечења, улапристал ацетат.
Интеракција са другим лековима
Улипристал ацетат има структуру стероида и делује као селективни модулатор рецептора прогестерона са доминантним инхибиторним ефектом на рецепторе прогестерона. Према томе, хормонска контрацептивна средства и прогестагени могу смањити ефикасност улипристал ацетата тако што се натјечу за рецептор прогестерона. Због тога се не препоручује истовремена употреба лекова који садрже гестагене.
Инхибитори изоензимаЦИП3А4
Након употребе умереног инхибитора изоензима ЦИП3А4 еритромицин пропионат (500 мг 2 пута дневно током 9 дана) код здравих женских волонтера, индикатори Смак а АУЦ улипристал ацетата повећао се за 1,2 и 2,9 пута, респективно, вредност АУЦ активног метаболита улипристал ацетата повећала се за 1,5 пута, док је Цмак активни метаболит смањен (0,52 пута). Употреба снажног инхибитора ЦИП3А4, кетоконазола (400 мг 1 п / дан, 7 дана) код здравих добровољаца, показала је повећање Стака и АУЦ улипристал ацетата за 2 и 5,9 пута, респективно. Уочен је пораст АУЦ индекса за активни метаболит улипристал ацетата за фактор 2,4, са смањењем његовог Стака (0,53-струка динамика). Комбинована примена умерених или јаких инхибитора ЦИП3А4 изоензима са улипристал ацетатом се не препоручује.
Исоензиме ИндуцторсЦИП3А4
Употреба индуктора ЦИП3А4 рифампицина (300 мг 2 п / дан, 9 дана) код здравих добровољаца показала је изражено смањење Стака и АУЦ улипристал ацетата и његовог активног метаболита за више од 90%, уз смањење полуживота улипристал ацетата у 2 , 2ј | з ^ а, 'то' одговара смањењу излагања улипристал ацетата за око В 'пута.' Пратњасупа наМенениус УЛИПРИСТАЛ АЦЕТАТ и моћни индуктори ЦИП3А4 (на пример, рифабутин, рифампицин, карбамазепин, оксцарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидона, Хиперицум перфоратум, ефавиренц, невирапин, ритонавир, - дуготрајна употреба на позадини) нису препоручују. Фрепарације које утичу на пХ желучани сок
Употреба улипристал ацетата (10 мг / дан) заједно са инхибитором протонске пумпе есомепразолом (20 мг 1 пут дневно током 6 дана) доводи до смањења средње вредности Цмак 65% издужење тмак (од медијана 0,75 сати до 1,0 сати) и повећање просјечне АУЦ за 13%. Овакав ефекат лекова који повећавају пХ желучаног сока се не сматра клинички значајним за дневну примену улипристал ацетатних таблета.
Хормонска контрацептивна средства
Улипристал ацетат може да утиче на деловање хормонских контрацептива (само на таблете које садрже прогестоген, системе за ослобађање прогестогена или комбиноване оралне контрацептиве) и препарате прогестагена који се користе из других разлога. Због тога се не препоручује истовремена примена лекова који садрже прогестаген. Лијекови који садрже прогестоген не смију се користити 12 дана након прекида улиприал ацетата.
Ин витро подаци показују да, у клинички значајним концентрацијама, улипристал ацетат може бити инхибитор П-гликопротеина (П-гп) током апсорпције у зиду гастроинтестиналног тракта.
Истовремена употреба улипристал ацетата и супстрата П-гп није истраживана. У овом случају, интеракције се не могу искључити. Резултати ин виво студија показују да улипристал ацетат (10 мг таблета, једном) који се користи 1,5 сат пре узимања супстрата П ^ рфексофенадин (60 мг) нема клинички значајан ефекат на фармакокинетику фексофенадина. Стога се препоручује да се посматра најмање 1,5 сатни интервал између употребе улипристал ацетата и П-гп супстрата (на пример, дабигатран етексилат, дигоксин, фексофенадин).
Функције апликације
Улипристал ацетат се прописује само након темељитог прегледа: - На крају, лијечење трудноће треба искључити.
У вези са могућношћу нежељених интеракција, не препоручује се истовремена примена само препарата који садрже прогестоген, система за ослобађање прогестогена или комбинованих оралних контрацептива. Иако је већина жена које су примале терапијске дозе улипристал ацетата, уочена ановулација, препоручена је додатна употреба нехормоналне методе контрацепције током лечења. Поремећај бубрега
Нема разлога да се верује да оштећење бубрега може значајно утицати на уклањање улипристал ацетата. Не препоручује се употреба улипристал ацетата без константног посматрања код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом, пошто нису спроведене посебне студије.
Не постоји искуство у терапијској примени улипристал ацетата у болесника са инсуфицијенцијом јетре. Очекује се да оштећење јетре може утицати на уклањање улипристал ацетата, што ће повећати утицај лека. Ово није неопходно за пацијенте са благим оштећењем јетре. Не препоручује се улипристал ацетат пацијентима са умереним или тешким оштећењем јетре ако није могуће континуирано праћење. Истовремена терапија
Не препоручују се истовремена примена улипристал ацетата и ЦИП3А4 инхибитора средње снаге (на пример, еритромицин, сок од грејпфрута, верапамил) или моћни инхибитори (на пример, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, итраконазол, телитромицин, кларитромицин).
Не препоручујемо заједничко коришћење УЛИПРИСТАЛ АЦЕТАТ и моћним индуктора ЦИП3А4 (нпр рифампицин, рифабутин, карбамазепин, оксцарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидона, Хиперицум перфоратум, ефавиренц, невирапин, ритонавира - против позадине дуготрајне употребе). Бронхијална астма Не препоручује се употреба лека код жена са тешком бронхијалном астмом, која није подложна корекцији оралним глукокортикостероидима.
Улипристал ацетат има лични '1: фармако-динамички ефекат на ендометријум. Може доћи до повећања масе ендометријума. Ако ендометријално задебљање траје више од 3 мјесеца након завршетка лијечења и наставка менструације, потребно је провести додатни преглед како би се искључиле друге болести.
Пацијенти који примају улипристал ацетат, хистолошко испитивање може имати промене у структури ендометријума. Такве промјене су реверзибилне након завршетка третмана. Ове хистолошке промене се називају ендометријске промене повезане са модулатором рецептора прогестерона (РАЕЦ) и не би требало погрешно процењивати као хиперплазија ендометрија. Препоручује се не више од два циклуса терапије. Трајање сваког курса не би требало да буде дуже од 3 месеца, јер је непознат ризик од нежељених ефеката на ендометријум током дуже терапије.
Пацијенте треба обавестити да лечење улипристал ацетатом обично доводи до значајног смањења менструалног губитка крви или аменореје током првих 10 дана третмана. Код сталног претјераног крварења, пацијент треба да се консултује са лекаром. Типично, менструални циклус се наставља унутар 4 недеље након завршетка третмана.
Већина жена које су узимале улипристал ацетат у терапијским дозама, уочена је ановулација. Међутим, плодност са дуготрајном употребом улипристал ацетата није испитивана.
Утицај на способност управљања и рада са механизмима Улипристал ацетата може имати минималан ефекат на способност контроле возила и рада са механизмима, јер након узимања ацетата пужа може доћи до лагане вртоглавице.
Форма за ослобађање, паковање и састав Есмиа®
Пилуле беле или скоро беле, округле, биконвексне, с угравираним "ЕС5" на једној страни.
Помоћне супстанце: микрокристална целулоза, манитол, талк, кроскармелоза натријум, магнезијум стеарат.
14 ком. - блистерс (2) - пакети од картона.
14 ком. - блистери (6) - пакети од картона.
Индикације за лек Есмиа ®
- преоперативно лечење симптома фиброида материце умереног и тешког код жена репродуктивног узраста преко 18 година,
- курс терапије за симптоме утерине фиброидс умереног и тешког степена код жена репродуктивног узраста преко 18 година (трајање терапије није више од 4 курса).
Режим дозирања
Унутар 1 таб. 1 пут / дан без обзира на оброк у курсевима по 3 месеца.
Могуће је започети третман само на почетку менструалног крварења.
Први курс лечења почиње током прве недеље менструалног циклуса.
Поновљени курсеви терапије почињу што је могуће раније у 1. седмици другог менструалног циклуса након завршетка претходног курса.
Лекар треба да објасни пацијенту потребу за паузом у лечењу.
Трајање терапије са Есмиа ® није више од 4 курса.
Ако пропустите таблету, требате узети таблету Есмиа® што је пре могуће. Ако је унос пропуштен дуље од 12 сати, тада се не узима таблета која је пропуштена и треба једноставно наставити са нормалним начином давања.
Хаве болесника са благом до умереном инсуфицијенцијом бубрега прилагођавање дозе није потребно. Есмиа ® се не препоручује за употребу код пацијената са тешка бубрежна инсуфицијенција у одсуству могућности сталног посматрања.
Хаве болесника са благим затајењем јетре прилагођавање дозе није потребно. Есмиа ® се не препоручује за употребу у болесника са умјереним или тешким оштећењем јетре у одсуству могућности сталног посматрања.
Употреба улипристал ацетата за одговарајуће индикације у деца није обезбеђено. Безбедност и ефикасност улипристал ацетата утврђена је само за жене старије од 18 година.
Користити током трудноће и дојења
Улипристал контраиндикован током трудноће. Подаци о употреби улипристала код трудница недостају или су ограничени.
Иако у студијама на животињама није идентификован тератогени потенцијал, подаци о репродуктивној токсичности су недовољни.
Испитивања на животињама су показала да се улпристал излучује у мајчино млеко. Улипристал се такође излучује са женским мајчиним млеком. Ефекат лека на новорођенчад и малу децу није проучаван, тако да се ризик за бебе током дојења не може искључити. Улипристал контраиндикован током дојења.
Апликација за повреде јетре
Са опрез треба прописати лијек за затајење јетре.
Код пацијената са благим затајењем јетре није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре ако није могуће континуирано праћење.
Апликација за повреде бубрежне функције
Са опрез Треба одредити лек за бубрежну инсуфицијенцију.
Код пацијената са благом или умереном бубрежном инсуфицијенцијом није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом ако је немогуће континуирано пратити.
Посебна упутства
Улипристал се именује тек након темељитог испитивања. Трудноћу треба искључити пре третмана. Ако се прије почетка нове терапије појави сумња на трудноћу, треба провести одговарајући тест.
У вези са могућношћу нежељених интеракција, не препоручује се истовремена употреба само препарата који садрже гестаген, система за ослобађање прогестогена или комбинованих оралних контрацептива. Иако је примијећена већина жена које су примале терапијске дозе улипристала, ановулација, препоручена је додатна употреба нехормоналне методе контрацепције током лијечења.
Улипристал има специфичан фармакодинамички ефекат на ендометријум, што доводи до промена ендометријума карактеристичних за ову класу лекова, РАЕЦ.
Ове промене нестају после престанка лечења и не смеју се погрешно процењивати као хиперплазија ендометрија. Поред тога, реверзибилно задебљање ендометријума може се јавити током периода третмана.
Приликом понављања терапије препоручује се периодично праћење стања ендометријума, укључујући и годишњи ултразвук након поновног менструалног крварења током периода прекида терапије.
Код перзистентног задебљања ендометријума након поновног менструалног крварења током периода прекида терапије или 3 месеца након завршетка терапије и / или промене природе крварења да би се искључиле друге болести, као што су малигни тумори, треба урадити одговарајући преглед, укључујући биопсију ендометрија.
Ако се детектује хиперплазија (без атипије), препоручује се контрола у складу са стандардном клиничком праксом (на пример, праћење након 3 месеца). У случају атипичне хиперплазије, преглед и лечење пацијента треба спровести у складу са принципима стандардне клиничке праксе.
Трајање сваког третмана не би требало да буде дуже од 3 месеца непознат ризик од нежељених ефеката на ендометриј, ако се терапија спроводи без прекида.
Пацијенте треба обавестити да третман са улипристалом обично доводи до значајног смањења менструалног губитка крви или аменореје током првих 10 дана третмана. Код сталног претјераног крварења, пацијент треба да се консултује са лекаром. Типично, менструални циклус се наставља унутар 4 недеље након завршетка третмана.
Треба спровести одговарајући преглед, укључујући биопсију ендометрија, да би се искључиле друге болести (на пример, малигност ендометријума) ако се, након почетног смањења интензитета крварења или појаве аменореје, током поновљених третмана открије трајна промена или непредвиђена природа крварења (на пример, интерменструално крварење).
Максимално трајање употребе лека је 4 циклуса.
Нема разлога да се верује да отказивање бубрега може значајно да утиче на уклањање уллистала. Због недостатка посебних студија, употреба Есмиа® се не препоручује код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом у одсуству могућности пажљиве контроле њиховог стања.
Нема искуства у терапијској примени улипристала код пацијената са отказивањем јетре. Очекује се да ће отказивање јетре утицати на елиминацију улипристала, што ће довести до повећаног дјеловања лијекова. Ово није неопходно за пацијенте са благом инсуфицијенцијом јетре. Употреба Есмиа® код пацијената са умереном и тешком инсуфицијенцијом јетре се не препоручује ако није могуће контролисати њихово стање.
Не препоручује се истовремена примена улипристалног и средње јаког ЦИП3А4 инхибитора (на пример, еритромицина, сока грејпфрута, верапамила) или моћних инхибитора (на пример, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).
Не препоручујемо заједничку пријаву улипристала и моћна изазивачи ЦИП3А4 (на пример, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, оксцарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидона Хиперицум перфоратум, ефавиренц, невирапин, ритонавир - против позадини дуготрајне употребе).
Већина жена које су добијале прах пужа у терапијским дозама, уочена је ановулација. Међутим, плодност са дуготрајном употребом улипристал ацетата није испитивана.
Утицај на способност управљања возилима и механизмима
Улипристал може имати минималан утицај на способност управљања возилима и машинама, јер након узимања улипристала може се приметити лагана вртоглавица.
Интеракција лекова
Могући ефекти других лекова на деловање улипристала
Улипристал има структуру стероида и делује као селективни модулатор рецептора прогестерона са доминантним инхибиторним ефектом на ове рецепторе. Дакле, хормонска контрацептивна средства и прогестагени могу смањити ефикасност улипристала компетитивним ефектима на рецептор прогестерона. Због тога се не препоручује истовремена употреба лекова који садрже гестагене.
Инхибитори ЦИП3А4 изоензима
Након примене умереног потенцијала инхибитора ЦИП3А4 изоензима, еритромицин пропионат (500 мг 2 пута дневно током 9 дана) код здравих жена добровољаца Ц вредностимак а АУЦ улипристала повећао се за 1,2 и 2,9 пута, респективно, вредност АУЦ активног метаболита улипристал ацетата повећала се за 1,5 пута, док је Цмак активни метаболит смањен (0,52 пута). Употреба кетоконазола (400 мг 1 пут / дан, 7 дана), снажног ЦИП3А4 инхибитора, код здравих волонтера показала је повећање Цмак и АУЦ улипристал 2 и 5.9 пута. Дошло је до повећања АУЦ за активни метаболит улипристала за 2,4 пута, уз смањење његовог Цмак (промена 0.53 пута). Није потребно прилагођавање дозе улипристала код пацијената који примају благе инхибиторе изоензима ЦИП3А4. Не препоручује се комбинована употреба инхибитора средње снаге или моћних инхибитора ЦИП3А4 изоензима са улипристалом.
Индуктори изоензима ЦИП3А4
Употреба рифампицина, моћног индуктора ЦИП3А4 (300 мг 2 пута дневно, 9 дана), код здравих добровољаца, показала је значајно смањење Цмак и АУЦ улипристала и његовог активног метаболита за више од 90%. Уочено је и смањење Т.1/2 Улипристал 2,2 пута, што одговара смањењу његове изложености за око 10 пута. Истовремена примена улипристала и снажне индуктори ЦИП3А4 (нпр, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, оксцарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидона, Хиперицум перфоратум, ефавиренц, невирапин, ритонавир, - дуготрајна употреба на позадини) нису препоручују.
Лекови који утичу на пХ желучаног сока
Употреба улипристала (10 мг / дан) заједно са инхибитором протонске пумпе есомепразолом (20 мг 1 пут / дан током 6 дана) доводи до смањења просечног Цмак 65% издужење Тмак (од медијана 0,75 х до 1,0 х) и повећање просечне АУЦ за 13%. Овакав ефекат лекова који повећавају пХ желучаног сока се не сматра клинички значајним за дневни унос улипристал таблета.
Могући утицај пужева на дејство других лекова
Улипристал може да утиче на деловање хормонских контрацептива (само таблете које садрже прогестоген, систем за ослобађање прогестагена или комбиноване оралне контрацептиве) и лекове који се користе за прогестаген из других разлога. Због тога се не препоручује истовремена употреба лекова који садрже гестаген. Лијекови који садрже прогестин не смију се користити унутар 12 дана након престанка узимања урипристала.
Дата ин витро показују да у клинички значајним концентрацијама улипристала у процесу апсорпције у зиду гастроинтестиналног тракта може бити инхибитор П-гликопротеина (П-гп). Истовремена употреба улипристалног и П-гп супстрата није испитана, тако да се вјероватноћа интеракција не може искључити. Дата ин виво указују да узимање улипристала (10 мг) 1,5 сати пре узимања супстрата П-гп фексофенадина (60 мг) нема клинички значајан ефекат на фармакокинетику фексофенадина. Стога се препоручује да се посматра интервал од најмање 1.5 сати између узимања улипристалног и П-гп супстрата (на пример, дабигатран етексилат, дигоксин, фексофенадин). Пацијент треба да обавести лекара о свим лековима које узима, чак и ако су доступни без рецепта.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Есмиа (Есмиа) садржи супстанцу названу улипристал синтетичког порекла, која је селективни модулатор рецептора прогестерона и карактерише је селективно анти-прогестеронско деловање специфично за ткиво.
Улипристал карактерише директан утицај на ендометријум. Код већине жена, уз примену 5 мг лека дневно током менструалног циклуса, укључујући и оне које пате од фиброида, менструално крварење које следи у овом циклусу се не дешава. Када престанете да узимате пилуле, менструални циклус се, по правилу, обнавља у року од месец дана.
Директни ефекат лека на ендометријум је повезан са неким његовим специфичним променама карактеристичним за ову класу лекова и изазван антагонистичким дејством на прогестеронске рецепторе. Код 60% жена које су узимале улистеринг 3 месеца, хистолошке промене се манифестују слабим пролиферацијом неактивног епитела са пратећом асиметријом његовог раста и раста строме, као и цистичним повећањем жлезда са прогестогенским и естрогеним ефектима на епител.Ове промене су реверзибилне са нестанком на крају терапије и нису повезане са хиперплазијом ендометрија.
Код 10-15% жена које се лече улипристалом дошло је до пораста ендометријума, који је достигао задебљање више од 16 мм. Ово згушњавање такође нестаје и на крају третмана и повратак нормалног менструалног крварења. Ако током 3 месеца након прекида лека, ендометријско задебљање не дође у нормално стање, потребно је проћи додатне прегледе како би се искључиле или потврдиле друге патологије.
Улипристал индукује апоптозу и инхибира ћелијску пролиферацију, чиме врши директан утицај на леиомиоме, што доводи до њиховог смањења.
Дневни унос од 5 мг улипристала доводи до гарантоване инхибиције овулације код већине жена домаћина, што потврђује одржавање нивоа прогестерона на нивоу од 0,3 нг / мл. Такође, дневни унос ове дозе лека делимично смањује концентрацију ФСХ, остављајући садржај естрадиола у плазми на нивоу просечне фоликуларне фазе.
Током 3-месечне терапије, улистристин утиче на нивое плазме у плазми АЦТХ, пролактина, глобулина који везује тироксин.
У претклиничким студијама на животињама, када су узимане вишеструке дозе, није било опасности од токсичности и генотоксичности лека за људе. Смрт плодова животиња забележена је при узимању доза од више од 1 мг / кг, и због тога, безбедност улипристала није утврђена у односу на људски ембрион. У малим дозама, које су омогућиле очување трудноће код животиња, није уочен тератогени ефекат. Такође, према налазима ових истраживања, нема директних доказа о утицају лека на репродуктивну способност животиња и њихових потомака.
Клиничке студије о сигурности и ефикасности Есме у дневним дозама од 5 и 10 мг проведене су на женским добровољцима са тешким менструалним крварењем узрокованим миомом материце. У поређењу са плацебо групом, дошло је до клинички значајног смањења количине губитка крви повезане са менструацијом, код пацијената који су примали улипристал, што је омогућило бржу и ефикаснију корекцију анемије него употребом неких препарата гвожђа. Код пацијената у пријемној групи улипристала, смањење губитка крви је било упоредиво са групом пацијената који су узимали Леупрорелин (ГнРХ агонист). У већини случајева, Есмиас је довео до прекида крварења током прве недеље лечења (настала је аменореја). МРИ студије у овој групи показале су значајно смањење утеруса у односу на плацебо групу. Контрола ултразвука на крају третмана (13. седмица), да би се утврдило смањење величине фиброида материце, показала је да су њени параметри очувани у групи лекара 25 недеља, у поређењу са благим повећањем његове величине у групи леупроралина.
Након узимања једне дозе 5 мг улипристала, лек се брзо апсорбује, достигавши Цмак након 60 минута на нивоу од 23,5 ± 14,2 нг / мл и концентрацију у плазми од 61,3 ± 31,7 нг / мл. Улипристал је подложан брзој трансформацији са ослобађањем фармаколошки активног метаболита, са Цмак који достиже 9 ± 4,4 нг / мл и концентрацијом у плазми од 26 ± 12 нг / мл у 60 минута.
Када су узимали 30 мг Есмеа током доручка са великом количином масти, примећено је смањење Цмак за 45%, повећање Тмак до 3 сата и повећање концентрације у плазми од 25%, како улипристала тако и његовог метаболита, за разлику од празног желуца. Са дневним уносом таблета овај ефекат се не сматра значајним.
Протеини плазме су 98% или више са протеинима плазме.
Метаболизам се јавља уз учешће цитокрома П450 са ослобађањем финалног ди-Н-деметилираног метаболита.
У већој мери се излучује цревима, у мањој мери (око 10%) бубрезима. Т1 / 2 у дози од 5 мг, приближно 38 сати, са просечним клиренсом од око 100 л / х.
Нуспојаве
- емоционални поремећаји,
- главобоље
- анксиозност
- вртоглавица.
- мучнина
- бол у трбуху,
- диспепсија,
- надутост
- сувоћа у устима,
- затвор
Кожа и поткожно ткиво:
- повећано знојење,
- ацне
- лезије коже.
- бол у мишићима и костима
- бол у леђима.
Урогенитални систем и млечне жлезде:
- аменореја,
- уринарна инконтиненција
- задебљање ендометријума,
- метроррхаге
- тидес
- формирање циста јајника,
- бол у карлици
- нежност, повећање, напетост дојке,
- вагинални исцједак,
- руптура цисте јајника.
- дебљање
- повећан замор
- отицање,
- астенија.
- повишен холестерол у крви и триглицериде.
Током клиничких испитивања, уочени су најчешћи нежељени догађаји, од којих је 10-15% заузето задебљањем ендометријума, у већини случајева, само-сузбијањем након прекида терапије, 12-13% - врућим трептајима, 6.4% - благим до умереним главобољама, 1, 5% - цисте јајника које нестају спонтано током неколико недеља, крварење из материце, које у неким случајевима захтева хируршку интервенцију.
Есми, упутства за употребу
Упутства за Есмеу препоручују једнократни дневни унос прве пилуле орално (орално), без обзира на оброк.
Време почетка терапије је ограничено на прву недељу менструалног циклуса. Током овог периода, требало би да почнете да узимате Есмиа таблете, пожељно у исто време дана.
Када прескочите време узимања следеће пилуле, потребно је да је узмете што је пре могуће, 12 сати. Ако се ово временско ограничење прекорачи, они прескачу ову технику и наставе третман са накнадном пилулом на вријеме.
Због недостатка искуства са применом Есмеа у периоду дужем од 3 месеца, овај период је једини прихватљив за терапију.
Овердосе
У овом тренутку нема потпуних података о могућности прекомерне дозе Есмије и накнадних негативних манифестација. Познато је да узимање једне дозе од 200 мг и дневне дозе од 50 мг током 10 дана није довело до озбиљних или озбиљних стања пацијента.
Аналоги од Есмеа
Утакмице за АТЦ код 4. ниво:
- Мифепристоне
- Пенцрофтон
- Мифепрек
- Митхолиан
- Гинестрил
- Генале
- Мифегин
- Миропристон
- Гинепристон
Аналоги улипристала који су укључени у исту фармаколошку групу и слични, али не и идентични у главном дејству, представљени су следећим лековима:
- Агеста,
- Гинепристон,
- Зхенале,
- Гинестрил,
- Миропристон,
- Мифепрек,
- Мифегин,
- Мифепристоне,
- Пенцрофтон,
- Митхолиан.
Због недостатка истраживања, терапија применом Есмеие код пацијената млађих од 18 година није спроведена.
Есмеа Ревиевс
Тренутно, третман миома материце употребом лека Есмиа још увек није достигао скалу након које је могуће направити недвосмислен закључак о сврсисходности његовог масовног именовања. Прегледи лекара о леку најчешће су опрезни, мада неки стручњаци говоре о Есмији као о стварном „пробијању“ у лечењу ове патологије, већина лекара је поставља као лек за преоперативну припрему пацијента, како би се смањила величина фиброида и исправила анемија смањивањем или прекидом тумора материце. крварење.
Доказано је да Есмиа пилуле у многим случајевима омогућавају припрему материце за хируршке интервенције на начин да се очува репродуктивна функција. Међу нуспојавама, лекари, по правилу, примећују вруће трепће, посебно на почетку лечења, осећај нелагодности, главобоље и формирање циста, што потврђују и прегледи пацијената који узимају овај лек.
Прегледи Есмеа на форумима који дискутују о методама и методама третмана фиброида су такође двосмислени. Већина жена расправља о недостатку, по њиховом мишљењу, ефикасности Есме и нуспојава које су повезане са њеном употребом. Такође, важну улогу у дискусији има и цијена лијека, која је данас прилично висока. Већина пацијената који су узимали пужеве су остали незадовољни његовим дјеловањем и обиљем нуспојава. Ради правде, вреди напоменути да је само неколико њих завршило комплетан курс лечења, који траје 3 месеца, а чешће прекида терапију у једној или другој фази.
Сумирајући све горе наведено, недвосмислен позитиван или негативан закључак о дроги Есмиа не може бити учињен. Многи фактори утичу на успјешну контролу миома утеруса, у распону од времена откривања и његове величине до квалификација и интуиције лијечника. У сваком случају, надамо се да ће му даља искуства у примјени улипристала омогућити да заузме одговарајућу нишу у третману фиброида материце и покаже истински позитивне резултате терапије.
Како да узмете, ток примене и дозирање
Есмиа се прописује уста за 1 таблету 1 пут / дан. без обзира на унос хране не дуже од 3 месеца. Лечење треба да почне у првој недељи менструалног циклуса.
Нема података о третману преко 3 месеца или поновљеним терапијама, тако да трајање третмана не би требало да буде дуже од 3 месеца.
У случају прескакања следеће рецепције треба узети таблету улипристал ацетата што је пре могуће. Ако је унос пропуштен дуже од 12 сати, онда се не узима таблета која је пропуштена и треба наставити нормалан начин примене.
Код пацијената са благом или умереном бубрежном инсуфицијенцијом није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом ако није могуће континуирано праћење.
Код пацијената са благим затајењем јетре није потребно прилагођавање дозе. Улипристал ацетат се не препоручује за употребу код пацијената са тешким или тешким оштећењем јетре када је немогуће континуирано пратити.
Не користи се улипристал ацетат за одговарајуће индикације код деце. Безбедност и ефикасност улипристал ацетата утврђена је само за жене старије од 18 година.
Посебна упутства
Улипристал ацетат се прописује само након детаљног прегледа. Трудноћу треба искључити пре третмана.
Контрацепција
У вези са могућношћу нежељених интеракција, не препоручује се истовремена употреба само препарата који садрже гестаген, система за ослобађање прогестогена или комбинованих оралних контрацептива. Иако је примијећена већина жена које су примале терапијске дозе улипристала, ановулација, препоручена је додатна употреба нехормоналне методе контрацепције током лијечења.
Поремећај бубрега
Нема разлога да се верује да отказивање бубрега може значајно да утиче на уклањање уллистала. Не препоручује се употреба улипристал ацетата без константног посматрања код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом, пошто нису спроведене посебне студије.
Затајење јетре
Не постоји искуство у терапијској примени улипристал ацетата у болесника са инсуфицијенцијом јетре. Очекује се да оштећење јетре може утицати на уклањање улипристал ацетата, што ће повећати утицај лека. Ово није неопходно за пацијенте са благом инсуфицијенцијом јетре. Не препоручује се улипристал ацетат пацијентима са умереним или тешким оштећењем јетре ако није могуће континуирано праћење.
Истовремена терапија
Не препоручује се истовремена примена улипристалног и средње јаког ЦИП3А4 инхибитора (на пример, еритромицина, сока грејпфрута, верапамила) или моћних инхибитора (на пример, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).
Не препоручујемо заједничку пријаву улипристала и моћна изазивачи ЦИП3А4 (на пример, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, оксцарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидона Хиперицум перфоратум, ефавиренц, невирапин, ритонавир - против позадини дуготрајне употребе).
Ендометријалне промене
Улипристал ацетат има специфичан фармакодинамички ефекат на ендометриј. Може доћи до повећања дебљине ендометријума. Ако ендометријално задебљање траје 3 мјесеца након завршетка лијечења и наставка менструације, потребно је провести додатни преглед како би се искључиле друге болести.
Код пацијената који примају улисперис, хистолошко испитивање може изазвати промене у структури ендометријума. Такве промјене су реверзибилне након завршетка третмана. Ове хистолошке промене се називају промјенама у ендометрију повезане с антагонистичким учинком на прогестеронске рецепторе (ПАЕЦ), и не треба их погрешно процјењивати као хиперплазију ендометрија. Препоручује се не више од два циклуса терапије. Трајање сваког курса не би требало да буде дуже од 3 месеца, јер је непознат ризик од нежељених ефеката на ендометријум током дуже терапије.
Крварење
Пацијенте треба обавестити да лечење улипристал ацетатом обично доводи до значајног смањења менструалног губитка крви или аменореје током првих 10 дана третмана. Код сталног претјераног крварења, пацијент треба да се консултује са лекаром. Типично, менструални циклус се наставља унутар 4 недеље након завршетка третмана.
Плодност
Већина жена које су узимале улипристал ацетат у терапијским дозама, уочена је ановулација. Међутим, плодност са дуготрајном употребом улипристал ацетата није испитивана.
Утицај на способност управљања моторним транспортом и контролним механизмима
Улипристал може имати минималан утицај на способност управљања возилима и машинама, јер након узимања улипристала може се приметити лагана вртоглавица.
